Phân loại và cơ chế tạo dụng của kháng sinh

Bài viết được tư vấn chuyên môn
do
Dược sĩ, Thạc sĩ Nguyễn Hoàng Phương Khanh – Dược sĩ lâm sàng – Khoa Dược – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Với sự sinh ra
của kháng sinh nền y khoa
về điều trị những
bệnh truyền nhiễm đã
lật sang 1 trang mới, nhờ có
kháng sinh hàng triệu người được cứu sống khỏi các
bệnh nhiễm trùng nguy hiểm. Vậy kháng sinh là gì? Cơ chế tạo
dụng của kháng sinh?

1. Định nghĩa kháng sinh

Alexander Fleming (1881 – 1955) là một chưng
sĩ, nhà sinh học
và cũng là một dược lý học người Scotland. Ông được xem như là
người mở ra kỷ nguyên sử dụng kháng sinh vào
y học.

Kháng sinh là những chất kháng khuẩn được tạo nên
ra do
các
chủng vi sinh vật hoặc có
nguồn gốc tổng hợp, có
tác dụng kìm hãm
sự sinh trưởng và phát triển
hoặc xoá sổ
vi sinh vật khác.

2. Phân loại kháng sinh

Có nhiều cơ hội
để
phân loại kháng sinh nhưng cách
phân loại hay
gặp là phân loại theo phổ tác dụng và theo cơ chế tạo
dụng của kháng sinh.

2.1 Phân loại theo phổ tác dụng

Do cơ chế đặc hiệu của từng loại kháng sinh mà
mỗi
nhóm chỉ tác dụng trên một vài
chủng vi trùng
nhất định. Giới hạn này gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh.

• Kháng sinh phổ hẹp (kháng sinh lựa chọn
  lọc): Kháng sinh chỉ tác dụng trên 1 hoặc 1 số
  loài vi sinh vật nhất định. Ví dụ, isoniazid chỉ tác dụng trên Mycobacterium tuberculosis.
• Kháng sinh phổ rộng: Kháng sinh mang
  tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả vi trùng
  gram âm và vi trùng
  gram dương, ví dụ như
  nhóm quinolone, macrolide, carbapenem.

Việc sử dụng kháng sinh phổ rộng
không thích hợp
có
thể khiến
tác động
tới
hệ vi trùng
thường trú sinh sống
cơ thể
và tạo
ra nhiễm khuẩn (ví dụ nhiễm Clostridium difficile) sau lúc
dùng
kháng sinh.

Hình ảnh vi trùng
gram âm và gram dương

2.2 Phân loại theo cấu trúc hóa học

Nhóm Beta lactam: Gồm những
kháng sinh có
cấu trúc hóa học chứa vòng Beta lactam, được tạo thành
tứ
nhóm:

• Penicillin: Là dẫn xuất của acid 6 aminopenicillanic. Bao gồm: benzylpenicillin, methicillin, amoxicillin, piperacillin v.v. Penicillin có
  phổ trên gram âm và gram dương. Tuy nhiên do vi trùng
  mang
  cơ chế đề kháng bằng cơ hội
  tiết men bêta-lactamase, một vài
  kháng sinh được phối kết hợp
  thêm hoạt chất chống men beta-lactamase sở dĩ
  tăng tác dụng diệt khuẩn như amoxiciclin/acid clavuclanic; piperacillin/tazobactam.
• Cephalosporin: Được cấu tạo nên
  từ vòng beta lactam và vòng dihydrothiazine. Sự thay
  đổi những
  nhóm thế trên vòng sẽ
  dẫn tới
  thay cho
  đổi đặc tính và tác dụng sinh học
  của kháng sinh. Cephalosporin được chia thành
  4 thế hệ.
  • Thế hệ 1: Tác dụng lên Gram dương là công ty
    yếu: cefazolin, cefalexin
  • Thế hệ 2: Tăng phổ tác dụng trên Gram âm : cefuroxime, cefamandol, cefaclor, và tác dụng lên vi khuẩn
    kỵ khí Bacteroides fraginalis: cefotetan, cefoxitin
  • Thế hệ 3: Tác dụng mạnh trên Gram âm: cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime.
  • Thế hệ 4: Phổ rộng lớn
    trên Gram dương và Gram âm, bao gồm
    cả Pseudomonas: cefepime.
  • Thế hệ 5: Bao gồm phổ trên MRSA (Methicillin resistant staphylococcus aureus): ceftaroline
• Carbapenem: Do thuốc có
  ái lực cao với PBP của vi trùng
  gram âm và gram dương, kèm theo cấu trúc không dễ
  phá hủy bới các
  men beta-lactamase nên đây là
  nhóm kháng sinh có
  phổ rộng
  nhất vào
  nhóm beta lactam, ví dụ như
  meropenem, imipenem-cilastatin, ertapenem. Đây là nhóm kháng sinh “dự trữ”, chỉ dùng
  vào
  trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn đa
  kháng.
• Monobactam: là kháng sinh chỉ có
  vòng beta lactam, chỉ có
  tác đông trên vi trùng
  gram âm: Aztreonam

Nhóm aminoglycosid (amikacin, tobramycin, gentamycin): Trong cấu trúc hóa học có
chứa gốc đường (ose) và nhóm chức amino nên mang
tên
là aminoglycosid. Đây là kháng sinh tác dụng trên vi trùng
gram âm, và đồng vận trên gram dương (gentamycin).

Tobramycin – Kháng sinh nhóm aminoglycosid

Nhóm macrolid: Được phân lập từ Streptomyces. Các hoạt chất thường gặp là erythromycin, clarithromycin, azithromycin. Nhóm kháng sinh này có
phổ trên gram âm, gram dương và vi trùng
không điển hình.

Nhóm lincosamid: Nhóm này gồm mang
nhì
thuốc là lincomycin và clindamycin. Clindamycin có
phổ tác dụng chủ
yếu trên vi trùng
gram dương và kỵ khí.

Nhóm Quinolon: Là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn. Thế hệ 1 là
acid nalidixic, những
thế hệ sau được gắn thêm fluor vào vòng nên mang
thương hiệu
là fluoroquinolon. Ví dụ: ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin. Đấy là nhóm kháng sinh có
tác dụng mạnh trên gram âm như Enterobacteriaceae, Haemophillus spp, Neisseria spp. Ngoài ra, ciprofloxacin và levofloxacin còn mang
phổ tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa.

Nhóm Glycopeptide (Vancomycin,Teicoplanin): đây là
nhóm kháng sinh bán tổng hợp, có
phổ tác dụng trên gram dương, gồm có
những
chủng gram dương kháng thuốc. Khi sử dụng, các
kháng sinh này cần phải
đo nồng độ trong
máu sở dĩ
đảm bảo
hiệu quả
điều trị và giảm độc tính trên thận.

Các nhóm khác:

• Oxazolidone (linezolid) : là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn, tác dụng mạnh trên gram dương như staphylococcal và streptococcal. Ngoài ra thuốc còn có
  tác dụng trên vi khuẩn
  gram dương đa
  kháng như MRSA, VRE.
• Chloramphenicol (cloramphenicol, thiamphenicol). Vì đã
  sử dụng từ lâu nên tỉ lệ kháng thuốc cao. Bên cạnh đó, thuốc mang
  độc tính nghiêm trọng trên cơ quan tạo ra
  máu là gây
  bất sản tủy làm thiếu máu trầm trọng nên hiện nay
  thuốc không thể
  được sử dụng nhiều trên lâm sàng.
• Tetracyclin (tetracyclin, doxycyclin, minocyclin): Là kháng sinh mang
  4 vòng 6 cạnh, phân lập từ Streptomyces Aureofaciens hoặc bán tổng hợp. Thuốc có
  phổ tác dụng trên gram dương, gram âm và vi khuẩn
  nội bào. Không dùng
  thuốc đến
  trẻ nhỏ
  nhỏ vì thuốc gắn mạnh vào xương và răng khiến
  đủng đỉnh
  phát triển, hỏng răng và biến hóa
  màu răng.
• Nitro-imidazol: Là các
  kháng sinh có
  nguồn gốc tổng hợp hóa học: metronidazole, tinidazole. Thuốc mang
  phổ trên vi trùng
  đơn bào và kỵ khí như Bacteroides, C.difficile, H.Pylori.
• Sulphonamid: Có tác dụng kìm khuẩn, không sử dụng
  đơn độc. Thuốc có
  phổ trên gram âm, gram dương, Actinomyces, Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma.
• Trimethoprime: thường được phối kết hợp
  với sulphonamide để
  điều trị nhiễm khuẩn gram âm và gram dương, vào
  đó có
  những
  vi trùng
  nhiều
  kháng như: Acinetobacter, B.Cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.
• Polymyxin (Polymyxin B, Colistin): Là kháng sinh được tổng hợp từ Bacillus polymyxa. Sau khi nhóm aminoglycoside ra đời, polymyxin ít được sử dụng do độc tính trên thận cao. Tuy nhiên với tình hình xuất hiện
  nhiều vi khuẩn
  gram âm nhiều
  kháng thuốc, polymyxin lại được sử dụng lại sở dĩ
  điều trị Acinetobacter spp, Pseudomonas spp.

Nhóm các
kháng sinh kháng vi trùng
lao: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol.

3. Cơ chế tạo
dụng của kháng sinh

3.1 Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

• Với vi trùng
  Gram âm:

Nhóm bêta lactam đi vào tế bào trải qua
kênh porin sinh sống
màng ngoài của tế bào vi trùng
và gắn với PBP (Penicillin Binding Protein), là một enzyme tham gia vào quy trình
nối peptidoglycan sở dĩ
tạo nên
vách vi khuẩn.

• Với vi khuẩn
  Gram dương:

Vi khuẩn gram dương không mang
lớp màng ngoài của tế bào, nên bêta-lactam tác động trực tiếp lên PBP. Nhóm Glycopeptide (Vancomycin) gắn với D-alanyl-D-alanine, từ đó ảnh hưởng trọn
tác động
lên quá trình
tổng hợp peptidoglycan.

3.2 Gây ức chế màng bào tương

Màng bào tương có
chức năng
đó chính là
thẩm thấu tinh lọc
những
chất. Khi kháng sinh gắn được lên màng làm thay
đổi tính thấm chọn lọc
của màng khiến cho
những
thành phần ion mặt
vào
bị thoát ra ngoài và nước từ bên
ngoài đi vào, hậu quả là tạo
chết tế bào.

Ví dụ: Polymyxin B, colistin gắn vào màng tế bào của vi trùng
gram âm.

3.3 Ức chế sinh tổng hợp Protein

• Tetracycline: gắn lên tiểu đơn vị
  30s, ngăn cản tRNA gắn với mRNA-ribosome, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Aminoglycoside: gắn lên tiểu đơn vị
  30s, ngăn cản quá trình
  phiên mã mRNA, song song
  làm mRNA phiên mã sai, là kháng sinh diệt khuẩn.
• Macrolide, lincosamide: gắn lên tiểu đơn vị chức năng
  50s, kết thúc quá trình
  tăng trưởng
  của chuỗi protein, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Clorpheninramin: gắn lên tiểu đơn vị chức năng
  50s và ngăn cản quá tình gắn các
  acid amin tạo
  chuỗi protein, là kháng sinh kiềm khuẩn.
• Linezolid: gắn với 23S ribosomal RNA của tiểu đơn vị chức năng
  50s, ngăn cản quá trình
  tạo nên
  phức tạp
  70s cần mang đến
  tổng hợp protein; là kháng sinh kiềm khuẩn.

3.4 Ức chế sinh tổng hợp Acid Nucleic

• Quinolone: tác động lên enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV ảnh hưởng
  tác động
  lên quá trình
  nhân đôi
  DNA.
• Rifampicin: gắn vào DNA-dependent RNA polymerase, ức chế tổng hượp RNA của tế bào vi khuẩn

3.5 Ức chế sinh tổng hợp folate:

• Sulfonamide: thuốc có
  cấu trúc gần tương tự
  với PABA (para-aminobenzoic), nên đối đầu
  với PABA là chất tham gia vào quy trình
  chuyển hóa acid folic (là tiền chất để
  tổng hợp acid nucleic), tác dụng kiềm khuẩn.
• Trimethoprime: ức chế enzyme dihydrofolate reductase, tác động ảnh hưởng
  lên quy trình
  tổng hợp acid folic, tác dụng kiềm khuẩn.

Sinh tổng hợp protein l

Chủ đề:

Phân loại kháng sinh

Thuốc

kháng sinh đồ

Dược phẩm

Kháng sinh

Kháng kháng sinh